Sir Roderick "Roddy" St. James è un topo domestico viziato e snob che vive con una famiglia nel ricco quartiere di Kensington a Londra. Le sue giornate sono spensierate e piene di attività, che Roddy svolge quando i padroni di casa sono assenti. Una notte, mentre i padroni sono da poco partiti per le vacanze, dallo scarico del lavandino sbuca Sid, un ratto di fogna ciccione, dai modi rozzi ed insopportabili, che è stato spinto fuori dalle fogne a causa dell'esplosione di una tubazione e pretende di occupare la lussuosa casa dove Roddy vive, per vedersi in pace i Mondiali di calcio 2006. Roddy, non volendo avere in casa questo intruso, tenta di scacciarlo con un trucco: tenta di far credere a Sid che il gabinetto sia una vasca idromassaggio Jacuzzi, per gettarcelo dentro e scaricarlo nelle fogne. Sid però non cade nel tranello, anzi fa finire lo stesso Roddy nel water, per poi tirare l'acqua. Dopo una rocambolesca discesa per le tubature, Roddy finisce in una vera e propria città costruita e abitata dai ratti delle fogne, Ratropolis, in tutto uguale a Londra, a parte il fatto di essere costruita con oggetti di tutti i giorni riciclati dalle fogne. Qui Roddy cerca qualcuno che lo possa riportare in superficie, e gli viene indicata un'imbarcazione da parte di un vecchio pirata che ora vende salsicce. Roddy scopre che il capitano della barca (equipaggiata con un braccio meccanico) è Rita, un ratto femmina inseguita da alcuni brutti ceffi per il possesso di un prezioso rubino. Roddy viene involontariamente coinvolto nelle vicende di Rita (che viene trovata dai ratti, attratti dalla sirena che Roddy ha accidentalmente attivato appoggiandosi a una leva) e scopre che i malintenzionati sono scagnozzi del Rospo, il grande criminale delle fogne. Roddy, purtroppo, distrugge involontariamente tutti gli oggetti da collezione appartenenti al Rospo, pertanto quest'ultimo vuole punire Roddy e Rita nello stesso modo con cui punisce chi gli crea problemi: congelandoli tramite azoto liquido in un grande frigorifero. Non intenzionati a fare la stessa fine, riescono ad uscire appena in tempo dal congelatore, scappano dal posto, recuperano il rubino e rubano un connettore elettrico dalla grande console di comando nella tana del Rospo, e che per lui è molto importante, facendo spegnere tutti i comandi. In seguito, Roddy mostra a Rita che in realtà il suo rubino è un falso, che è solo un pezzo di vetro rosso e che si rompe; per convincerla a riportarlo in superficie, le assicura che nella casa in cui abita ci sono tante pietre preziose vere. Intanto il Rospo decide, per riuscire a catturare i ratti, di rivolgersi a un professionista: "Le Ranocchiò", il suo cugino francese, e la sua squadra di rane ninja. Roddy e Rita si scontrano con questi, riescono a sopraffarli, ma poi finiscono nelle rapide che si trovano appena prima dello sbocco in superficie e che nessuno è mai riuscito a superare: la barca affonda, ma i due riescono a raggiungere la superficie utilizzando un sacchetto per la spesa come paracadute. Roddy invita Rita in casa sua, ma lei scopre la sua gabbia, e lui è costretto ad ammettere che quella casa non è sua ma solo dei suoi padroni. Rita torna allora nelle fogne e Roddy si ritrova solo con il rozzo Sid. A questo punto a Roddy viene l'illuminazione e capisce il piano del Rospo: egli vuole aprire le chiuse delle fogne per sommergere tutta Ratropolis, e per farlo ha deciso di aspettare l'intervallo tra il primo e secondo tempo della finale, momento in cui probabilmente i londinesi andranno in bagno. In un flashback, infatti, era stato mostrato che il Rospo odia a morte i topi in quanto, da giovane, era stato l'animale da compagnia preferito del principe Carlo bambino, fino a quando al principe non era stato regalato un ratto, al quale il principe si era affezionato moltissimo, e poco dopo un valletto aveva scaricato l'ormai inutile Rospo nel gabinetto. Roddy capisce che Rita è in pericolo, quindi si fa rispedire da Sid nelle fogne. Dopo mille peripezie il giovane ratto riesce a sopraffare il Rospo e Le Ranocchiò, a salvare Rita dalla cattura del Rospo e tutta Ratropolis dall'inondazione. Alla fine Roddy decide di vivere stabilmente nelle fogne, mentre Sid diviene il topo da compagnia della famiglia, e la sua vita non sarà tutta rose e fiori in quanto l'ex padroncina di Roddy, Tabitha, ha portato un altro animale domestico: un gatto.